杨尹默｜当下可为未来可期：胰腺癌外科治疗若干热点问题

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【引用本文】杨尹默．当下可 未来可期：胰腺癌外科治疗若干热点问题[J/OL]．中华外科杂志，2022，61：网络预发表．

当下可为 未来可期：胰腺癌外科治疗若干热点问题

杨尹默｛北京大学第一医院外科｝

在目前消化道肿瘤系统治疗的大背景下，胰腺癌的诊疗模式从既往的“surgery first”转变为多学科综合治疗，该转变对外科治疗的地位及方式等均产生了深刻影响。此外，最近20多年，胰腺外科在手术理念及技术层面的更新与进步巨大，能量平台、腹腔镜与机器人手术系统等的应用日趋广泛，在显著提高胰腺手术安全性及切除率的同时，也衍生出对手术指征、手术时机、切除范围等传统外科问题的再审视与思考，且不断有相应的临床实践进行探索，但基于胰腺癌的高度异质性，结论不尽一致，甚至存在较大争议，体现出胰腺恶性肿瘤的特殊性、复杂性与难治性。近年来胰腺癌外科治疗的技术热点，可以归纳为可切除性、根治性、安全性及微创性等几个方面，本文述评了相关进展与争议，并对未来的发展方向进行展望。

一、胰腺癌可切除性评估：从能否切除到应否切除

尽管目前系统治疗如放化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段日趋丰富，但手术治疗仍是治愈胰腺癌的唯一可能方式，亦是改善患者预后、提高生活质量的有效途径。然而，由于胰腺癌高度恶性的生物学行为，明确诊断时约50%的患者已合并远处器官转移，约30%的患者合并胰周大血管侵犯，表现为局部进展，上述两类患者既往均被认为不可切除，影像学表现为可切除的患者仅约20%。近年来越来越多的研究者认为，前述所谓“不可切除”的部分局部进展期胰腺癌患者，通过新辅助治疗及联合血管切除重建，仍可从外科治疗中获益；甚至部分合并肝脏或肺部寡转移的患者，亦有通过手术切除获得生存获益的报告。随着技术水平的提高及系统治疗的应用，从外科学角度评价，胰腺癌的手术指征正在不断拓展。

另一方面，部分影像学表现为可切除的胰腺癌患者，术后短时间内可能出现局部复发或远处转移，预后极差，患者未能从手术治疗中获益。由此也促进了对传统胰腺癌切除标准的重新审视，在既往单纯影像学评估的基础上纳入能部分体现肿瘤生物学行为的指标，如CA19-9、CA125、PET-CT检查结果等，对上述结果显著异常的“可切除”患者先行新辅助治疗，以期改善预后。从肿瘤学角度评价，胰腺癌的手术指征又应有所限制，特别是对于高复发风险患者，建议先行新辅助治疗，手术时机应有所后置［1］。

上述在手术指征方面的两种相反趋势，其实并不矛盾，而是一种进步的体现，“能否切除”反映出术者的技术能力，而“应否切除”反映出肿瘤的生物学行为即患者是否能从外科治疗中获益，关键是如何筛选获益人群。对于部分生物学行为较好的局部进展期的T4期患者，肿瘤包绕腹腔干或肠系膜上动脉，行联合动脉切除或动脉鞘剥除后仍可有生存获益；对于形态学表现为“早期”而生物学行为恶劣的部分“可切除”患者，存在隐匿性转移病灶的可能，术后早期即表现为“复发转移”，并未从外科治疗中获益。

未来通过基因测序、生物信息学分析、影像组学等手段，或有可能挖掘能够体现肿瘤生物学行为的信息，指导患者治疗的个体化决策，筛选潜在获益人群。患者预后改善是判断手术指征的“金标准”，随着技术层面对受累血管处理的经验积累，传统形态学“不可切除”的标准将不断被突破，可否切除的判断将从“能否切除”过渡到“应否切除”。

二、根治性问题

（一）淋巴结清扫范围

胰腺癌根治术中的淋巴结清扫范围是20余年来争论的热点课题，虽有多项前瞻性研究结果及多个指南及共识性文献给出指导性建议［2］，但临床实践中的依从性有限，术者往往根据个人经验决定清扫范围，或标准或扩大，成功与失败的经验均很丰富，难以规范统一，主要原因还是胰腺癌异质性及入组患者的选择偏倚。近年来不时有关于扩大清扫临床意义的研究结果发表，多来自东亚国家，结论仍不尽一致。

Kobayashi等［3］回顾性分析了88例T3期胰腺癌患者的临床资料，其中45例采用动脉优先入路行肠系膜上动脉全周清扫，与既往43例标准清扫者相比，前者可显著延长患者中位生存期（40.3个月比22.6个月，P=0.014），提高5年生存率（40.3%比5.9%，P=0.005），且可显著降低肠系膜上动脉周围的局部复发率（22.2%比44.2%，P=0.041）。日本学者Hirono等［4］回顾性分析了167例胰腺癌患者的临床资料，术后114例（68.3%）复发，其中局部复发37例（32.5%），远处转移67例（58.8%），局部复发同时合并远处转移10例（6.0%）。局部复发部位以肠系膜上动脉周围最常见（70.2%）。多因素分析结果显示，肠系膜上动脉全周清扫有助于降低局部复发率。Imamura等［5］回顾性分析了495例胰腺癌患者的临床资料，根据原发肿瘤部位探讨每一站淋巴结的转移率及其对患者预后的影响，以期根据肿瘤部位探讨合理的淋巴结清扫范围；结果显示，对于胰头癌患者，结肠系膜淋巴结尽管在区域淋巴结之外，但对患者预后有显著影响；对于胰腺钩突部位的肿瘤，肝十二指肠韧带淋巴结虽属区域淋巴结，但合并转移会显著影响患者预后，清扫与否临床意义有限，如果术前影像学检查发现该区域可疑淋巴结转移，建议行新辅助治疗。

上述3项研究较既往同类研究虽更为深入，但均为回顾性研究，时间跨度较大，样本量有限。基于胰腺癌患者术后的高复发率与转移率，理论上推测扩大淋巴结清扫仅可使小部分患者获益，前提是这部分患者存在区域淋巴结转移且全部在清扫范围之内，手术达到R0切除。胰腺癌作为全身性疾病，上述情形实际上颇为少见，对于更多患者而言，扩大淋巴结清扫的作用是获取更为准确的N分期。基于国内外指南的推荐意见，对于可切除性胰腺癌，在临床研究之外，提倡行标准范围的淋巴结清扫；对于新辅助治疗后的交界可切除及局部进展期胰腺癌，可行扩大的淋巴结清扫，以提高根治性。肠系膜上动脉周围不同范围的淋巴结清扫及其右侧神经丛切除示意图见图1。

图1　肠系膜上动脉（SMA）周围不同范围的淋巴结清扫及其右侧神经丛切除（橙色qu域所示）示意图［4］：1A示SMA右侧淋巴结清扫范围；1B示SMA环周淋巴结清扫范围；1C示SMA右侧血管神经束清扫范围

（二）手术入路：动脉优先还是静脉优先

胰十二指肠切除的传统入路是静脉优先，即优先解剖肠系膜上静脉，以其是否受累作为判断可切除性及是否继续进行切除手术的依据。随着联合肠系膜上静脉和（或）门静脉切除重建的常规应用，静脉受累不再被视为手术的禁忌，动脉优先入路应运而生，其优势与合理性在于：可尽早判断肠系膜上动脉是否受累，并作为是否继续进行手术的依据；有利于肠系膜上动脉周围的淋巴结清扫，提高R0切除率，降低局部复发率；有利于识别源于肠系膜上动脉的替代性肝右动脉，避免损伤。近年来，随着腹腔镜胰十二指肠切除术的开展应用，动脉优先衍生出多种入路，如后入路、前入路等，有多项回顾性研究探讨其安全性及有效性［6］，但关于是否应将动脉优先入路作为胰十二指肠切除的常规入路，仍存在争议。

Sabater等［7］进行的多中心随机对照试验研究纳入了179例胰头癌或壶腹周围癌患者的资料，随机分为动脉优先入路组和标准入路组，发现两组患者的R0切除率、围手术期病死率、并发症发生率并无显著差异。

对于肠系膜上静脉和（或）门静脉受累拟行联合切除重建的患者，动脉优先入路具有优势，有助于最后离断受累的肠系膜上静脉和（或）门静脉，整块切除标本，减少静脉阻断时间，减轻肠道淤血。对于胆管下段及壶腹部肿瘤，静脉优先与动脉优先均为可行之选，不影响淋巴结清扫及根治性。入路服从于解剖的需要，解剖服从于根治的需要，根治服从于预后改善的需要。

（三）动脉鞘剥除：安全性与可行性

导致部分局部进展期患者肿瘤不可切除的主要原因是肠系膜上动脉受累，术前影像学检查结果提示动脉包绕或受累并非意味着肿瘤侵及动脉全层，大部分仅为动脉外膜受累，剥除动脉外膜可提高切除率，通过新辅助治疗甚至可达到R0切除。苗毅教授团队提出动脉受累的深度较周径更为重要，如果动脉壁的外弹力层仍保持完整，则可剥除动脉壁外膜，其报告72例行动脉鞘剥除术的Ⅲ期胰腺癌患者，围手术期并发症发生率为40%，90 d病死率为8%，虽高于标准手术组，但差异无统计学意义，初步证实该术式的安全性［8］。

Habib等［9］建议对合并肠系膜上动脉包绕的局部进展期患者先行新辅助治疗，然后进行影像学评估。如动脉外形正常无缩窄，表现为“晕轮征”，则可探查并行动脉鞘剥除术；如动脉外形有不规则性缩窄，表现为“琴弦征”，则无手术指征。行动脉鞘剥除术者多为R1切除，但与未手术患者比较，仍可有生存获益。

动脉鞘剥除术有助于提高部分局部进展期患者的切除率，避免联合动脉切除的相关并发症，但对患者远期预后的影响仍有待基于较大样本量的临床研究结果证实。首先，应特别注意安全性，在保障安全性的基础上才能谈及有效性，尤应注意避免因动脉鞘剥除导致的术中及术后假性动脉瘤形成引发的致命性出血；其次，应力求R0或R1切除，通过术前审慎的影像学评估及术中操作，避免R2切除，强调建立在根治基础上的扩大切除，而非姑息性的扩大切除；第三，建议先行新辅助治疗，以提高根治性。动脉鞘剥除术示意图见图2。

图2 动脉鞘剥除术示意图［10］

（四）“海德堡三角”手术

德国海德堡大学医院于2017年提出“海德堡三角”手术理念，报告15例经新辅助治疗后的局部进展期患者资料，强调应清扫腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉与肠系膜上静脉、门静脉组成的三角形区域内的所有淋巴结、血管及神经组织，骨骼化血管，以降低局部复发率、改善预后［11］。15例患者无围手术期死亡，并发症发生率为7/15，R0切除率为6/15（1 mm原则）。2022年，该团队又报告了165例清扫“海德堡三角”患者的临床资料，包括胰十二指肠切除及全胰腺切除的患者，经与历史病例比较，清扫组获取的淋巴结数目更多，有助于降低R1切除率，虽然手术时间及出血量有所增加，但并未增加围手术期病死率及并发症发生率［12］。

目前“海德堡三角”手术的应用呈增多趋势，在腹腔镜胰腺手术中也可见报告，尤其适于经过新辅助治疗的局部进展期及交界可切除的胰腺癌患者。放化疗可致该区域肿瘤组织退缩或纤维化，难与非肿瘤组织鉴别，该术式理论上有助于该区域淋巴结清扫，避免肠系膜上动脉周围肿瘤细胞残留，提高R0切除率。目前尚缺乏基于大样本量的远期疗效观察，其临床意义仍有待于客观评价。

三、安全性：胰肠吻合与胰瘘

胰腺与消化道重建方式及胰瘘一直是胰腺外科的热点问题。根据中国胰腺数据中心（China Pancreas Data Center，CPDC）2022年发布的统计数据，我国胰腺癌术后A级胰瘘即生化漏的发生率为58.0%，临床相关胰瘘中B级胰瘘为25.5%，C级胰瘘为2.5%，是胰腺术后发生率最高的并发症［13］，也是引发术后出血、感染等局部及全身并发症，导致不良结局的主要原因。

荷兰胰腺癌小组建立的胰腺吻合网站（http：//pancreatic-anastomosis.com）收集了来自全球各大中心的66种吻合方式，分成胰腺空肠的对端吻合、端侧吻合和胰胃吻合三大类。其中胰肠吻合仍是主流，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合，其他改良方法多以此两种术式为基础。胰管-黏膜吻合以其安全性、可重复性、易于质控等优势，目前应用呈显著增多态势。近年来，腹腔镜胰十二指肠切除术发展迅速，在胰肠吻合方式方面化繁为简，在理念与技术层面多有创新与突破，我国学者提出了多种利于在腹腔镜下完成的胰肠吻合方式，对开放手术胰肠吻合同样产生了深远影响，如陈氏胰肠吻合、洪氏一针法、“301”式胰肠吻合等，一方面从技术层面使胰肠吻合得以简化，同时也显著降低了严重胰瘘的发生率。

作为术者，应熟练掌握2~3种吻合方式，以便应对不同的临床情况，降低选择不当所致的胰瘘风险。此外，应特别注重吻合质量对术后胰瘘的决定性影响，所谓内容决定形式，吻合方式属于形式范畴，而吻合质量属于内容范畴，应特别注重对操作细节的把控，如对组织质量的感受、针距大小、进针深浅、打结方向、牵拉力度等，细节决定成败。

基于胰腺的器官属性，胰瘘不可能完全杜绝，有其存在的必然性。然而，通过适宜的吻合方式特别是高质量的吻合可降低严重胰瘘的发生率，具有可行性及现实意义。对一种胰肠吻合术式的评价，首先是胰瘘发生率低，稳定可靠；其次是简单易行；第三是可重复性好，易于学习推广。现有的研究结果表明，尚无具有显著优越性的胰肠吻合方式，即没有最好，只有更好，没有优劣之分，只有合理与否。术者可根据自身经验选择最为熟悉的吻合方式，力求将可控的技术性指标做到极致，提高胰肠吻合的质量，降低严重胰瘘的发生率。

四、微创理念与技术在胰腺外科的应用

随着设备更新特别是技术进步，腹腔镜在胰腺外科的应用呈快速上升态势，我国学者在临床研究、术式种类及开展例数等方面均居世界前列。随着学习曲线的度过，技术及安全性问题退居为次要矛盾，核心问题仍然是肿瘤学评价。

Zhang等［14］进行的Meta分析纳入28项研究，比较腹腔镜胰十二指肠切除与开放手术的差异；包括39 771例患者，其中3 543例为完全腹腔镜胰十二指肠切除患者，36 228例为开放术式患者，结果显示，尽管腹腔镜手术的时间长于开放手术，肿瘤最大径小于开放手术，但两组并发症发生率、围手术期病死率及术后远期生存均无显著差异，腹腔镜组在住院时间、淋巴结清扫数量、R0切除率等方面更具优势。

Da Dong等［15］比较研究机器人辅助与开放胰十二指肠切除的疗效差异，共纳入24项研究的12 579例患者，其中机器人辅助手术2 175例，开放手术10 404例，在出血、切缘、淋巴结清扫数量等方面，机器人辅助手术组具有优势，但手术时间长于开放手术。

上述研究虽然样本量大，但入组患者包括多种壶腹周围肿瘤，仅就术式本身而言，对于开展样本量大、临床经验丰富的术者，腹腔镜或机器人辅助手术具有微创优势，但对于胰头癌胰十二指肠切除，尚不足以证明其肿瘤学优势。

纳入我国2016—2020年13 595例胰腺癌患者的CPDC的数据显示，腹腔镜手术占比为12.6%，机器人辅助手术占比为2.9%，可见对于胰腺癌患者，开放手术仍占绝对主流［13］，腹腔镜或机器人辅助胰十二指肠切除尚不能常规应用或称为标准术式，主要原因是缺乏高质量的临床研究，其次是不同中心、不同术者之间技术水平和经验积累差异较大，导致结果偏倚。对于胰头癌患者行胰十二指肠切除，选择腹腔镜手术还是开放手术，不仅需要患者适宜，同时更需要术者适宜，不可为微创而微创，避免形式上“微入路”，实质上的巨创。

胰腺外科历经百余年发展，技术层面可谓沧桑巨变，在不断突破、不断挑战极限中肿瘤切除率与手术安全性均有较大提高，但对胰腺癌患者远期预后的改善作用仍较为有限，形态学切除不等于肿瘤学治愈，在技术潜力发挥已近乎极致的情形下，外科医师尤应以患者利益最大化为基本原则，不能为切除而切除，更不能为技术而技术，做到有所为，有所不为。改善胰腺癌治疗效果的根本途径仍有赖于对其生物学行为认知的深入及手术治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段的综合应用。

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